Han pasado cuatro años desde los acontecimientos de Sin regreso a casa, y Peter ahora es un adulto que vive completamente solo, habiéndose borrado voluntariamente de la vida y los recuerdos de sus seres queridos. Combatiendo el crimen en una Nueva York que ya no lo conoce, se ha dedicado por completo a proteger su ciudad -un Spider-Man a tiempo completo-, pero a medida que las exigencias se intensifican, la presión desencadena una sorprendente evolución física que amenaza su existencia, al tiempo que un nuevo y extraño patrón de crímenes da lugar a una de las amenazas más poderosas a las que se ha enfrentado jamás.